胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是人体内的一种内源性降糖多肽，其血糖依赖性的降糖特征避免了用药过程中低血糖症的产生，是一种“智慧型”降糖多肽。全球每年GLP-1类药物的销售额超过150亿美元，目前共有6个GLP-1类药物上市，但是这些药物的结构都是基于人体内源性GLP-1或者exendin-4。

近一年来，韩京老师在其前期发现的具有全新结构的非洲爪蟾GLP-1（Xenopus GLP-1）的基础上，通过合理药物设计及活性筛选，设计合成了一系列化学修饰的长效Xenopus GLP-1衍生物，代表性成果如下：

（一）Xenopus GLP-1的构效关系研究及聚乙二醇(PEG)长效化修饰

1. 半胱氨酸定点替换及PEG化长效修饰

        Xenopus GLP-1的序列具有30个氨基酸，盲目的化学修饰会导致其体内活性降低或消失。为了避免PEG修饰影响Xenopus GLP-1的生物活性，我们首先利用半胱氨酸对Xenopus GLP-1序列中的11-30位氨基酸进行特异性修饰，通过体外体内活性筛选，优选出活性保持的衍生物，并利用不同分子量的PEG1000，2000，5000与多肽定点缀合，最终得到出了具有良好长效降糖活性的先导化合物7b。

    该工作主要14级本科生陈心雨（14化31班）协助完成，成果发表在Biochemical Pharmacology, 2017, 142, 155–167.［SCI二区TOP（医学），IF=4.581］

Jing Han^*, Xinyu Chen, Yiyun Wang, Yingying Fei, Feng Zhou, Ying Zhang, Lin Liu, Pengbin Si, Junjie Fu. Biochemical Pharmacology, 2017, 142, 155–167.

文章链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0006295217304562

2. Xenopus GLP-1的C末端改构及PEG化长效修饰

   在Xenopus GLP-1半胱氨酸修饰的基础上，我们进一步对Xenopus GLP-1的序列进行优化，在其C末端引入增加活性和稳定性的片段，并与PEG修饰相结合，设计合成了一系列的PEG-Xenopus GLP-1-Ex缀合肽，并发现化合物3d和3e在糖尿病小鼠长期治疗实验中显示出了良好的治疗活性。

   该工作主要由15级本科生费颖颖、周凤（15化31班）协助完成，成果发表在European Journal of Medicinal Chemistry, 2017, 132, 81-89.［SCI二区TOP（化学），IF=4.519］

Jing Han^*, Yiyun Wang, Qinghua Meng, Guangchao Li, Fangmin Huang, Su Wu, Yingying Fei, Feng Zhou, Junjie Fu. European Journal of Medicinal Chemistry, 2017, 132, 81-89.

文章链接：http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0223523417301903

3. Xenopus GLP-1的构效关系研究及其PEG长效化修饰

    为了探究Xenopus GLP-1序列的构效关系，我们采用丙氨酸扫描手段，对Xenopus GLP-1序列中的氨基酸进行顺序替换，并测定它们的活性，总结得到了Xenopus GLP-1的构效。在此基础上进一步利用C端及PEG修饰手段，发现了降糖活性显著增强并且具有良好长效治疗作用的衍生物33。

    该工作主要由15级本科生费颖颖、周凤、张莹协助完成，成果发表在British Journal of Pharmacology, 2017, Online.［SCI二区TOP（医学），IF=5.491］

Jing Han^*, Yingying Fei, Feng Zhou, Xinyu Chen, Ying Zhang, Lin Liu, Junjie Fu. British Journal of Pharmacology. 2017, Online, Doi: 10.1111/bph.14107.

摘要链接：http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bph.14107/full

（二）Xenopus GLP-1的二聚化及脂肪酸化修饰

    二聚化广泛的存在于天然产物中，通过二聚化能够有效提高化合物与受体的亲和作用，从而提高化合物的生物活性。通过利用双马来酰亚胺结构小分子，我们构建了一系列的Xenopus GLP-1的二聚化衍生物，并进一步通过脂肪酸化提高其体内半衰期，其中得到的化合物9和11具有优异的受体激动活性及长效化作用。

    该工作主要由15级本科生费颖颖、周凤协助完成，成果发表在Bioconjugate Chemistry, 2017, Online.［SCI二区（生物），IF=4.818］

Jing Han^*, Feng Zhou, Yingying Fei, Xinyu Chen, Junjie Fu, Hai Qian. Bioconjugate Chemistry, 2017, Online, DOI: 10.1021/acs.bioconjchem.7b00712.

摘要链接：http://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.bioconjchem.7b00712

（三）Xenopus GLP-1的长效缓释制剂

    通过脂肪酸化及纳米材料修饰双重手段，利用DSPE-PEG₂₀₀₀制备了Xenopus GLP-1脂肪酸化衍生物的纳米胶束，体外及体内实验表明纳米胶束包裹后，Xenopus GLP-1脂肪酸化衍生物的水溶性显著提高，其体内药代动力学性质也得到了优化，此外，该纳米胶束在db/db糖尿病小鼠长期治疗实验中也显示出了良好的治疗效果。

    该工作主要由15级本科生费颖颖、周凤协助完成，成果发表在Molecular Pharmaceutics, 2017, 14, 3954-3967.［SCI二区（医学），IF=4.440］

Jing Han^*, Yingying Fei, Feng Zhou, Xinyu Chen, Weiwei Zheng, Junjie Fu. Molecular Pharmaceutics, 2017, 14, 3954-3967.

文章链接：http://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.molpharmaceut.7b00632